La película se ambienta en Estados Unidos en un mundo post-apocalíptico donde un apocalipsis zombie ha estallado debido al contagio por una variación humana de la enfermedad de las vacas locas.
La película empieza con un estudiante de universidad con pocas dotes sociales y aficionado al World of Warcraft que se dirige hacia Columbus, Ohio, para ver si sus padres se encuentran con vida, pero pierde su coche en un accidente y comienza a andar encontrándose por el camino a un cazador de muertos vivientes cuya única determinación en su vida es lograr comer el últimoTwinkie. El cazador le dice que no se den sus verdaderos nombres para evitar encariñarse: como el estudiante viaja hacia Columbus, asume ese nombre; como el cazador va hacia Tallahassee, Columbus empieza a llamarle así. Viajan ellos dos solos, pero al parar en un supermercado se encuentran con dos hermanas, Wichita y Little Rock, que les roban el coche junto con el armamento; aunque posteriormente en un pueblo encuentran un Hummer lleno de armas, al fondo aparece un tanque y unhumvee, indicando que el ejercito intento detenerlos pero cayeron . Más adelante se vuelven a encontrar con las chicas, quienes intentan de nuevo robarles el coche, pero Columbus sugiere que viajen juntos, cosa que terminan haciendo.
Columbus le cuenta a Wichita que va hacia Columbus, pero cuando ella comenta que la ciudad ha sido reducida a cenizas, él se da cuenta de que ya no tiene familia a la que acudir. Por ello, decide permanecer con el grupo. Wichita le cuenta que está llevando a Little Rock a «Pacific Playland» en Los Ángeles, un parque de atracciones que se rumorea está libre de zombis.
De camino al parque, pasan a través de Hollywood y Tallahassee decide llevarlos a la mansión de Bill Murray. Tallahassee y Wichita se encuentran con el propio Murray sin infectar, pero caracterizado de zombi para poder pasar desapercibido entre estos. Little Rock no conoce a Bill Murray, así que junto con Columbus ambos se ponen a ver la película Los cazafantasmas en la sala de cine de Murray. Este decide entrar para asustar a Columbus y Little Rock, pero Columbus cree que es un zombi y lo mata.
Al principio de la amistad entre Tallahassee y Columbus, el primero comenta que "unos zombis habían matado a su «cachorro»", por lo que Columbus cree que los zombis habían matado a su perro; pero después del funeral de Bill Murray, Columbus se da cuenta que se refería a su hijo. Mientras tanto Wichita comienza a sentir algo por Columbus, y como no le gusta esa sensación huye con Little Rock a «Pacific Playland». Columbus decide ir tras ellas y Tallahassee se le une en uno de los coches de Murray.
Wichita y Little Rock llegan a «Pacific Playland» y encienden todas las atracciones atrayendo a todos los zombis cercanos. Comienza una batalla en la que las hermanas acaban montadas en una atracción de caída libre y con poca munición. Tallahassee y Columbus llegan justo cuando ésta se les está agotando. Tallahassee atrae a la mayoría de los zombis y los asesina, mientras que Columbus salva a las chicas. Wichita le revela su verdadero nombre (Crista) para darle las gracias y se dan su primer beso. Tras esto, Columbus se da cuenta que este grupo es la única familia que necesita y los cuatro salen de «Pacific Playland» juntos, no sin que antes Tallahassee disfrute al fin de un Twinkie de crema.
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